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当癌细胞有了智慧,别怕!

时间:2017-10-31 12:41  来源:新快报
●每次手术都必须全身心地投入,细心耐心尤为重要,广东省肺癌研究所创始人吴一龙教授有“华南肺癌手术第一刀”的美称。

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广东省肺癌研究所——

“如果把肺癌比作一辆在人体内横冲直撞破坏健康的汽车,要控制这辆车,最直接有效的办法是控制这辆车的‘司机’。肺癌这辆车的‘司机’就是驱动基因。”对于肺癌和基因的关系,广东省肺癌研究所副所长钟文昭给新快报记者作了这个形象的比喻。

“癌细胞是个智慧生物体。”在与肺癌斗争的十多年来,省肺癌研究所一直在牵头描画中国人肺癌驱动基因图谱,致力于精准靶向治疗。这场战争我们已经取得不少成果,肺癌所显著延长了晚期肺癌患者生存达数十个月。“晚期肺癌有望成为一种慢性病”的豪言或许真的为期不远。

广东省肺癌研究所

地点:广东省人民医院伟伦楼内

成立时间:2003年

历史:与肺癌“战斗”14年,抓住基因靶向治疗方向,不断探索用药机制

记者手记

广东省肺癌研究所的14年,差不多可以写一部《孙子兵法》了。

不可胜者,守也;可胜者,攻也。一找到对手的弱点,就赶造“武器”精准歼灭;一旦对手反扑,又能定下心神,蛰伏待机。

昔之善战者,先为不可胜,以待敌之可胜。先把自身锤炼强大,再寻找对手弱点,一击而中。

知彼知己,百战不殆。不知彼而知己,一胜一负;不知彼,不知己,每战必殆。不但要研究对手和它的变化,也要研究自身和自身的对策反应。

将者,智、信、仁、勇、严也。和《孙子兵法》上写的一样,省肺癌研究所也有一名担得起上述五个字的领衔大将。

研究所的对手是肺癌——如今已是我国发病率、死亡率最高的癌症之一。对研究所来说,这个对手已并不是普通人视界里面看不到摸不着、闻者色变的“催命恶魔”,而是一种个性十足、变化多端、在与人类的战争中进退有据的智慧生物。

广东省肺癌研究所地处广州市繁华的中山二路与东川路交界处,广东省人民医院院区内,是一栋超过二十年楼龄的14层小楼。旧楼不起眼,但研究所已是荣誉等身。车水马龙间,看不见的“战争”每天都在进行。

从2003年至今,这场与肿瘤细胞的战争打了14年,双方各有输赢,见招拆招,且后招都是绵绵不绝……

医生们刚找到了导致肺癌的驱动基因之一,研究出了“杀死”它的特效药,眼看能掌控局势,它却能绝地反击,易地重生,变身“耐药狂魔”,战局又一次推倒重来,再寻找,再研究,再耐药……

但就是在这样的十多年重复战斗中,肺癌所显著延长了晚期肺癌患者生存达数十个月。数字以外,不能量化体现却更为珍贵的,还有病人们得到改善的生活质量。

本期发现广东,新快报记者带你走进广东省人民医院伟伦楼(广东省肺癌研究所),告诉你这场还在进行中你却可能毫无察觉的“战争”。

肖萍 尹政军

总第213期

策划:肖 萍

撰稿:肖 萍 尹政军

郝 黎 靳 婷

美术:张汉松

绘图:陈凤翔

 

●这张广东省肺癌研究所全家福照片弥足珍贵,手术、研究、学术交流……研究所每个成员每天都有各自的工作忙碌着,很难凑得这么齐。

●随着工作经验的积累,研究护士也成了一名专业的肺癌医生,很多患者更愿意找她们咨询一些关于病情的情况,她们也越来越得到患者的信任和尊重。

●与肺癌的较量是一场永无休止的战争,在反反复复的“交手”中,医生总在不停地修炼新的“武功”以对付它们。

如果把肺癌比作一辆在人体内横冲直撞破坏健康的汽车,要控制这辆车,最直接有效的办法是控制这辆车的‘司机’。肺癌这辆车的‘司机’就是驱动基因。” ——广东肺癌研究所副所长 钟文昭
 
当西方国家下架易瑞沙时 他发现这种靶向药对中国人有效

“癌细胞之所以能肆无忌惮为所欲为, 在它们还像是乖乖仔的时候, 就具有一种神奇的能力, 那就是孙子兵法所说的:兵马未动, 粮草先行……癌细胞在肿瘤不足1厘米的时候, 就会派出名为‘血管生成因子’的尖兵小分队, 招兵揽将, 铺陈管道, 筑起有血液源源不断提供营养的安乐窝, 也养成了癌细胞好吃懒做、不守规矩、肆意妄为、到处安营扎寨的流氓作风。”

以上文字摘自广东省肺癌研究所(位于广东省人民医院内)创始人吴一龙教授两年前的一篇《临床随笔》,甫一翻开,金戈铁马之气扑面而来,战场已在身旁。

百余年前,肺癌始现,人类束手无策。多年前,迎战肿瘤的医生手中只有一把手术刀。再往后,化疗出现并不断完善方案。直到进入21世纪,靶向疗法出现,医生们从“蒙着眼睛打靶”到终于渐渐清晰地看清对手、狙击对手。

治癌也要“擒贼先擒王”

随着战局扩大、战况变化,各种战术也加入进来。

有的主打工兵,专注断敌后路,犹如无人机定点攻击为肿瘤细胞提供营养的“安乐窝”,比如前面提到的血管生成因子,这样,断桥毁路,破坏供给线,断了癌细胞的粮草,从而饿晕饿死癌细胞。

有的犹如媒体,不直接攻敌,而是唤醒被肿瘤细胞“蒙蔽”的人体自身免疫系统,鼓其斗志,促其消灭敌人。

还有的遵循“擒贼先擒王”原则,谁是引发人体基因突变的最大元凶就抓谁。广东省肺癌研究所副所长钟文昭说:“如果把肺癌比作一辆在人体内横冲直撞破坏健康的汽车,要控制这辆车,最直接有效的办法是控制这辆车的‘司机’。肺癌这辆车的‘司机’就是驱动基因。很长一段时间里,肺癌所的精力就放在寻找和对付驱动基因上。”

屡屡“肇事”的驱动基因

吴一龙教授多年前已是知名胸外科医生,手术做得漂亮,人称“华南肺癌第一刀”。但这位“刀客”并没一门心思全扑在刀法招式上,他还要练就一身精湛内功。吴一龙早年就笃信“循证医学”,相信结果必有原因,所以,在浩如烟海的学术论文、成果里,他敏锐地注意到了EGFR,事实印证了他的慧眼——正是EGFR,后来让那时候刚刚成立的广东省肺癌研究所在国际上一鸣惊人。

故事从2004年开始。当时,美国两个研究小组宣布,发现非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体(EGFR)突变的驱动基因,这个受体的基因位于人类7号染色体的短臂上,当这个基因发生突变,正常细胞就会变成癌细胞。

2003年刚刚组建起省肺癌研究所的吴一龙马上让博士生停下手中其他课题,立即转入对EGFR基因的活化突变状态研究。

“这个表皮生长因子受体在中国人,特别是东亚地区的人群中突变发生率特别高,大概占所有非小细胞肺癌的30%,而在西方人群则少于10%,这是一个非常大的区别。”大家通过分析广东省人民医院145例及北京、上海、广州等6所协作单位共506例肺癌患者EGFR基因的活化突变状态,发现EGFR对中国人来说就是“特别”的驱动基因。

首次证明肺癌治疗因人种而异

找到了屡屡“肇事”的驱动基因,如何对症下药呢?在这之前,一种名叫吉非替尼的肺癌治疗药物已经面世,“作用是钻入细胞内部,阻止发生突变的EGFR基因,让癌细胞不再复制。”医生这样解释靶向药物易瑞沙的作用。

2005年,西方一项吉非替尼与安慰剂的对照试验研究表明,肺癌患者吃昂贵的靶向药物与吃面粉是同样的效果。吉非替尼就此被打入“冷宫”,在欧洲,这个新药被直接下架,在美国,FDA只允许给之前服用有效的患者继续使用。

吴一龙对这个结果并不信服,因为易瑞沙从2004年获准进入中国后吴一龙手里已积累了100多例服用该药病人的案例,其疗效不像西方同行说的那样无效。而前几年日本同行的临床研究也与美国的研究数据出现差异,日本有10%的效果。

难道药物对不同人种有不同疗效?就在西方国家下架易瑞沙时,2006年,吴一龙和香港中文大学的莫树锦教授以及来自日本、泰国等地的7位临床科学家牵头发起了“吉非替尼泛亚洲研究计划”。他们的研究用临床病理特征来选择病人,并选了不吸烟和病理学是腺癌这两类特征的病人为研究对象,而这个患病人群,正是EGFR基因突变最多的人群。

通过严谨科学的研究发现,当病人有EGFR 基因突变时,用靶向药物无进展生存期可延长至9.5个月,显著优于单纯化疗的病人;但如果病人没有突变,使用靶向药物的情况比不用更糟糕。长期的随访分析发现,靶向治疗使EGFR突变型患者的中位总生存期达到了22个月,逾千例临床试验证实易瑞沙对有EGFR基因突变的患者有效率达70%以上。

结果公开,全球业界哗然。

从来没有人如此明确地证明,由于人种不同基因不同,肺癌治疗方案应该出现这样精确的差异。

这项研究被称作是“肺癌研究史上堪称里程碑式的研究之一,建立了EGFR基因突变型肺癌的治疗新标准”,它奠定了肺癌研究发展的格局,肺癌病人治疗前要先做基因突变检测,先把肿瘤的驱动基因弄清楚,再根据驱动基因来决定治疗方案和选择靶向药物。

据介绍,现在,广东省人民医院收治的肺腺癌病人中,有七成能找到靶点——驱动基因,目前最常见的就是EGFR基因突变和ALK融合基因。随着更多的驱动基因被发现,针对不同驱动基因而生的新型靶向药物也不断被研制出来,这才有了晚期肺癌病人中位生存期从10个月升至39个月的神奇疗效。这一切,都是精准医疗之功。
 

●研究工作是繁琐而枯燥的,实验中当然缺不了显微镜和电脑,研究人员最多的就是和它们还有一堆数据打交道。

●甘彬是广东省人民医院第一个专职的研究护士,她已经做这项工作十多年了,每项研究成果的背后,总有她们默默付出的身影。

我们在内部作了这个规定:一旦这个病人确认可以用这药的时候,在医保上其他药都开不出来。把这个制度弄出来,一年算起来比起过去不这样控制还节省费用了。” ——广东省肺癌研究所创始人 吴一龙

“希望肺癌变成可控的慢性病, 像糖尿病那样服药就能控制”

钟文昭教授带着记者在稍显陈旧的医院大楼里上下左右穿行,从广东省人民医院伟伦楼14楼广东省肺癌研究所办公室出发前往主体楼手术区的路,对新快报记者而言犹如行走在迷宫,步行连带等电梯的时间需要十多分钟,而这样的往返,钟文昭每天都要好几趟。

靶向治疗、驱动基因谱分型、免疫治疗……除了每天好几台的手术和科室的日常工作外,研究所的同事们日复一日地重复着枯燥的研究工作。摸着石头过河,广东省肺癌研究所一直在与肺癌战斗,抓住基因靶向治疗方向,不断探索用药机制,如今晚期癌症患者中位生存期已由上世纪90年代的10个月延长到了现在的39个月。现在,研究所正在进行临床研究免疫哨卡抑制疗法,结合正在攻克基因靶向治疗耐药,这意味着,不久后起码一半以上的晚期肺癌患者,可获得5年或以上的生存期。

“晚期肺癌有望成为一种慢性病”的豪言或许真的为期不远。

“癌症细胞是个智慧生物体”

基因检测,找到导致基因突变的驱动基因,然后对症下药实施精准治疗。十多年来,通过研究所团队的努力,终于找到了一条治疗晚期癌症的可行之道,也证实了精准靶向治疗效果不错。然而,癌症细胞并不是傻瓜,“在我们看来,它是个智慧生物体。”钟文昭这样形容。

所以,EGFR(表皮生长因子受体)的故事还有续集——服用靶向药物后,许多病人大见好转,精神好了,症状轻了,但平均一年左右后,狡猾的癌细胞也生出了应对之策,耐药出现了,病人又陷入痛苦之中。

魔高一尺,道高一丈!你变我也变,耐药出现,研究所运用数学模型演算,得出了EGFR耐药后表现的3种情况,制定了相应的治疗之策。

“对肿瘤的研究没有止境,因为太复杂,它也会不断进化。一种治疗方案,医生刚刚熟悉,就有可能因为新的研究成果,被新的方案替代。所以医生一天也不能放下学习。”现任研究所所长张绪超告诉记者。靶向药物从一代、二代到现在的第三代,癌细胞与药物就这么来回攻守。

全国最早设置专门研究护士

攻守之际,我方的同盟就是医患双方。

因为,每一次进攻,新药进入临床,都需要医患联手进行药物临床试验。而伟伦楼8楼,就是全国最大的肺癌药物临床试验中心,很多新药正在开展临床试验。

为此,研究所在2004年就专门设置了研究护士(CRC)这个岗位,广东省人民医院也成为全国最早设置专门的研究护士岗位的医院之一。CRC在欧美作为临床试验中一项专门的职业已有30多年的历史。而在国内,由于药物临床试验起步相对较晚,研究护士还是个新兴职业。当一项临床试验的正式启动后,CRC在主要研究者即PI的授权下协助临床试验的开展,主要负责受试者的管理(如协助受试者的招募及筛选、电话预约随访受试者、安排受试者接受相关检查、更新整理受试者文件夹、清点受试者归还的药物、受试者日记的核查、收集整理受试者检查报告单等)、生物标本的管理、CRF的填写及质疑的解答、试验相关物资的管理及研究药物的管理、安全信息的管理、协调监察、稽查、视察等工作,其中具体工作细节种类繁多,不胜枚举,涉及临床试验的每个细节。直到最后一位受试者完成最后一次访视,所有的数据收集工作都已完成且所有的数据质疑都得以解决后,一项临床试验才宣告结束了。

“研究护士的工作非常细,这需要从业者具备良好的心理素质和责任心,最重要的就是要细心,要有耐心,比如受试者何时做了何种检查,记录的时间要细到几点几分,检查的项目要细到检查的每一个分项,只要出现一个小小的失误,就可能全球通报。”研究所第一个研究护士甘彬告诉记者。如今,全院已有14名研究护士,去年新入主的研究项目超过30个,数字还要逐年快速增长。

描画中国人肺癌驱动基因图谱

十余年研究护士生涯,甘彬见过不少受益者。一位家境贫穷的清远姑娘,十年前确诊患上肺癌,家里一度想要放弃治疗,不幸之中的万幸是,她正好是EGFR基因突变,又正好赶上了研究所进行的EGFR临床试验,得以免费治疗,而且效果特别好。虽然一年多后,她也产生了耐药,但是针对耐药的临床试验也开展起来,一轮又一轮的临床试验下来,虽然一直在服药、耐药之中轮回,但这位患者一直生存到现在,已经29岁了。

现在的许多病患对药物临床试验已不像多年以前那样抗拒,相反,有不少人在走廊遇到医生都会问一句“最近有什么临床试验吗”,因为现在精准治疗的靶向药物效果好、毒性低。也是这些肺癌晚期的病人难得能抓住的“救命稻草”。

据了解,10多年来,广东省肺癌研究所一直在牵头描画中国人肺癌驱动基因图谱。现已找到近10个可作为药物治疗的基因突变靶点,54%的驱动基因已经找到抑制药物。

“我们研究所团队成员的梦想是再过大概5到10年,治疗肺癌可以像治疗高血压、糖尿病一样成为可控的慢性疾病,通过服药就能控制。”研究所江本元医生告诉记者,慢性疾病的一项指标是,病人中位生存期要超过50个月。

推动将靶向药物纳入了医保

除了救死扶伤,研究所还在做两件“不务正业”的事。

一是在吴一龙教授鼎力推动下,通过两年时间的谈判和力争,终于推动了广州市医保给合适的肺癌患者提供“易瑞沙”和“特罗凯”这两种肺癌靶向药物的用药补贴,这在全国是第一次。

要知道,靶向药物虽疗效不错,但对普通家庭而言,确是“天价药”。稍便宜的一代药物易瑞沙一名病患月需药费约1.5万元。而ALK基因融合的患者,一个月药费高达5.3万元,如此高昂的费用一般家庭是无法承受的。这也是不少病人急着选择参加药物临床试验的原因之一。

吴一龙决定做一件与医生本职无关的事——他不仅仅是建议而已,而是亲自去帮医保局算一笔账,后来接受记者采访时他提及此事:“因为我们知道如果查到这个靶点,吃这个药是百分之八九十有效,然后不需要再吃其他药。我们在内部作了这个规定:一旦这个病人确认可以用这药的时候,在医保上其他药都开不出来。把这个制度弄出来,一年算起来比起过去不这样控制还节省费用了。”在吴一龙的持续推动下,2010年,广州市将指向明确的靶向药物纳入了医保范畴,患者只要确定是特定的基因突变引发的肺癌就可以申请,此前每月付出1.5万元,纳入医保后变成只需要支付1000-2000元。现在,这个做法已经在国内多个省市推广开来。

第二件事,是做出一个聪明的医生机器人。

办法是训练一个像AlphaGo一样既聪明又能不断自我学习进步的机器人,“它会帮忙给病人读片子,它读得越多,准确率将会越高,总有一天,它能比高年资的医生还要快还要准”。

编 辑:赵静明
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